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Idrossiapatiti biodegradabili per il rilascio veicolato e controllato del farmaco

Responsabili: Michele Iafisco, Alessio Adamiano, Monica Sandri, Anna Tampieri

Personale coinvolto: Simone Sprio, Elisabetta Campodoni, Massimiliano Dapporto, Silvia Panseri, Monica Montesi, Lorenzo Degli Esposti, Francesca Carella

L’attività è dedicata allo sviluppo di polveri nanometriche di calcio fosfato o idrossiapatite sintetizzata in presenza di vari ioni attraverso processi di mineralizzazione biologicamente ispirata alla natura. Grazie a questo processo si sviluppano materiali multifunzionali con elevata biocompatibilità, bioattività e capacità di proteggere e trasportare il farmaco fino al target desiderato.

I calcio fosfati amorfi (CaP) sono paragonabili alla principale componente inorganica che costituisce ossa e denti; la loro elevata biocompatibilità li rende idonei ad essere utilizzati nel campo della nanomedicina. Inoltre, a differenza di altre nanoparticelle, possiedono una stabilità dipendente dal pH ed in particolare in ambienti fisiologici acidi, si ha la completa dissoluzione delle CaP nei suoi costituenti ionici (calcio e fosfato). Questo processo porta non solo al rilascio controllato del farmaco, ma anche all’assenza di residui inorganici o metallici presenti con l’utilizzo di altre nanoparticelle che si accumulano nel corpo.

L’idrossiapatite (HA, Ca5(PO4)3(OH)) è il minerale principale delle ossa. La sua struttura cristallografica, contenente solo ioni calcio e fosfato nella forma base, è estremamente flessibile permettendo di introdurre e/o sostituire alcuni atomi con una grande varietà di elementi come carbonato, magnesio, stronzio e fluori tra cui anche quelli magnetici come il ferro II e III.

È stato sviluppato un materiale superparamagnetico (FeHA) ottenuto tramite l’inserimento di ioni Fe (II) e Fe(III) all’interno della struttura dell’HA. Questo materiale prodotto in forma nano-particellare è stato successivamente testato come nano sistema multifunzionale per varie applicazioni nel campo biomedico e della nanomedicina come si riporta di seguito:

  • FeHA per il trasporto specifico di biomolecole. Le nanoparticelle di FeHA hanno un’elevata capacità di carico rispetto ad alcune particelle di ossido di ferro comunemente impiegate in nanomedicina. La loro superficie ne permette inoltre la funzionalizzazione con un elevato numero di molecole (e.g. DNA/RNA, miRNA, aptameri). Questo materiale è attualmente il soggetto di un progetto di ricerca EU denominato CUPIDO, per la terapia delle malattie cardiovascolari tramite via inalatoria.
  • CaP per la rigenerazione ossea ed il trasporto e rilascio di medicinali antitumorali in nanomedicina. I calcio fosfati sono biocompatibili, bioattivi, non tossici e riassorbibili dall’organismo. Questi materiali, infatti, non si accumulano nei reni o nel fegato come altre particelle utilizzate in nanomedicina; inoltre essendo costituiti dagli stessi elementi presenti in ossa, denti, etc.. promuovono la ricrescita e rigenerazione di quest’ultimi. Per questi motivi e per la loro capacità di legarsi con medicinali antitumorali, le CaP sono dei perfetti nanocarrier per il trattamento dei tumori, in particolare di metastasi nei tumori ossei. Attualmente le nanoparticelle di CaP sono oggette di studio all’interno di un progetto EU chiamato CUPIDO, per la terapia delle malattie cardiovascolari tramite via inalatoria.

Ibridi magnetici nano (MHNs) e micro (MHMs) come sistemi di trasporto e rilascio in nanomedicina.

Le nanoparticelle di FeHA vengono nucleate su una matrice di alginato (MHNs) o collagene derivato da peptide ricombinato tramite un processo bio-inspirato di mineralizzazione. Durante questo processo la fase organica impone un vincolo spaziale e chimico alla nucleazione della fase apatitica che porta alla formazione di cristalli nanostrutturati biomimetici e con un basso ordine di cristallinità tipico della fase minerale dei tessuti naturali. Questi dispositivi altamente biomimetici permettono quindi di incapsulare una molecola bioattiva, trasportarla in maniera controllata fino al target desiderato e degradarsi rilasciando sottoprodotti completamente atossici. Grazie a diversi processi di sintesi è possibile ottenere nano o micro-beads a seconda dell’applicazione.

Strumenti e processi

  • Valutazione del loading del farmaco
  • Valutazione delle cinetiche di rilascio del farmaco
  • Caratterizzazione del sistema carrier + farmaco

 

 

Progetti

Pubblicazioni e brevetti

  • Miragoli, M., Ceriotti, P., Iafisco, M., Vacchiano, M., Salvarani, N., Alogna, A., … & Rossi, F. (2018). Inhalation of peptide-loaded nanoparticles improves heart failure. Science translational medicine, 10(424), eaan6205.
  • Di Mauro, V., Iafisco, M., Salvarani, N., Vacchiano, M., Carullo, P., Ramírez-Rodríguez, G.B., Patrício, T., Tampieri, A., Miragoli, M. and Catalucci, D., 2016. Bioinspired negatively charged calcium phosphate nanocarriers for cardiac delivery of MicroRNAs. Nanomedicine, 11(8), pp.891-906.
  • Iafisco, M., Drouet, C., Adamiano, A., Pascaud, P., Montesi, M., Panseri, S., Sarda, S. and Tampieri, A., 2016. Superparamagnetic iron-doped nanocrystalline apatite as a delivery system for doxorubicin. Journal of Materials Chemistry B, 4(1), pp.57-70.
  • Rodríguez-Ruiz, I., Delgado-López, J.M., Durán-Olivencia, M.A., Iafisco, M., Tampieri, A., Colangelo, D., Prat, M. and Gómez-Morales, J., 2013. pH-responsive delivery of doxorubicin from citrate–apatite nanocrystals with tailored carbonate content. Langmuir, 29(26), pp.8213-8221.
  • Campodoni, E., Adamiano, A., Dozio, S.M., Panseri, S., Montesi, M., Sprio, S., Tampieri, A. and Sandri, M., 2016. Development of innovative hybrid and intrinsically magnetic nanobeads as a drug delivery system. Nanomedicine, 11(16), pp.2119-2130.
  • Patrício, T.M.F., Panseri, S., Sandri, M., Tampieri, A. and Sprio, S., 2017. New bioactive bone-like microspheres with intrinsic magnetic properties obtained by bio-inspired mineralisation process. Materials Science and Engineering: C, 77, pp.613-623.
  • Minardi, S., Corradetti, B., Taraballi, F., Sandri, M., Martinez, J.O., Powell, S.T., Tampieri, A., Weiner, B.K. and Tasciotti, E., 2016. Biomimetic concealing of PLGA microspheres in a 3D scaffold to prevent macrophage uptake. Small, 12(11), pp.1479-1488.
  • Minardi, S., Sandri, M., Martinez, J.O., Yazdi, I.K., Liu, X., Ferrari, M., Weiner, B.K., Tampieri, A. and Tasciotti, E., 2014. Multiscale patterning of a biomimetic scaffold integrated with composite microspheres. Small, 10(19), pp.3943-3953.
  • Brevetto Internazionale (PCT/IB2011/053362) WO2012014172: Intrinsically Magnetic Hydroxyapatite. Tampieri A., Landi E., Sandri M., Pressato D., Rivas Rey J., Banobre Lopez M., Marcacci M.
  • Brevetto Internazionale (PCT/IB2006/002844) WO2007045954: A plurisubstituted hydroxyapatite and the composite thereof with a natural and/or synthetic polymer, their preparation and uses thereof. Landi E., Tampieri A., Celotti G., Sprio S., Pressato D., De Luca C.